Il mieloma multiplo: inquadramento diagnostico, clinico ed epidemiologico

Il mieloma multiplo è una neoplasia del sangue che nasce dalle plasmacellule e può colpire osso, rene e sistema immunitario. Un percorso chiaro e completo attraverso sintomi, diagnosi, epidemiologia e terapie più avanzate

Le Discrasie Plasmacellulari e il Mieloma Multiplo

Le discrasie plasmacellulari rappresentano un gruppo di patologie ematologiche caratterizzate dalla proliferazione anomala delle plasmacellule, cellule del sistema immunitario che producono immunoglobuline. Tra queste, la Gammopatia Monoclonale di Significato Indeterminato (MGUS) è considerata una condizione pre-neoplastica, non tumorale, caratterizzata dalla presenza della proteina monoclonale (proteina M) nel siero, senza evidenza di plasmacellule tumorali, sintomi clinici o danno d’organo.

La MGUS non richiede trattamento, ma solo monitoraggio regolare, poiché circa l’1% dei casi all’anno può evolvere verso il mieloma multiplo o altre neoplasie correlate. La sua prevalenza aumenta con l’età: si osserva in circa il 3% dei soggetti oltre i 50 anni.

Quando la componente monoclonale è maggiore e le plasmacellule nel midollo osseo aumentano, ma non sono presenti i criteri CRAB (ipercalcemia, insufficienza renale, anemia e lesioni ossee), si parla di mieloma smoldering (SMM).

Il mieloma multiplo sintomatico (MM) rappresenta invece la fase clinicamente attiva, in cui sono presenti contemporaneamente:

• Proteina M nel siero e/o nelle urine
• Plasmacellule clonali nel midollo osseo
• Almeno uno dei criteri CRAB

Il mieloma multiplo è quindi la forma più grave di discrasia plasmacellulare, con significativa implicazione clinica e necessità di trattamento.

Numeri del Mieloma Multiplo

Il mieloma multiplo è la seconda neoplasia ematologica più frequente dopo il linfoma non-Hodgkin, rappresentando circa 1-2% di tutte le neoplasie e 10-15% dei tumori ematologici.

La malattia colpisce prevalentemente gli anziani, con età media alla diagnosi di circa 70 anni, e si osserva in misura leggermente maggiore nel sesso maschile. Pazienti al di sotto dei 40 anni sono rari (circa il 2%).

• In Europa, l’incidenza stimata è di 39.000 nuovi casi l’anno.
• In Italia, secondo i dati 2020 di AIRtum e AIOM, si stimano circa 5.700 nuovi casi annui: 3.019 negli uomini e 2.740 nelle donne.
• Nel nostro Paese, il mieloma multiplo rappresenta l’1,5% di tutti i tumori femminili (7,7 casi ogni 100.000 abitanti/anno) e l’1,6% di tutti i tumori maschili (11,1 casi ogni 100.000 abitanti/anno).

Questi dati evidenziano come il mieloma multiplo sia una malattia rilevante in termini epidemiologici, soprattutto in una popolazione anziana.

Quadro Clinico del Mieloma Multiplo

Sebbene alcuni pazienti siano asintomatici nelle fasi iniziali, la maggioranza manifesta sintomi indicativi della malattia. La proliferazione delle plasmacellule provoca:

• Riduzione della normale funzione immunitaria, con abbassamento delle immunoglobuline e aumento del rischio di infezioni ricorrenti.
• Insufficienza midollare, responsabile di anemia, con conseguenti stanchezza, debolezza, difficoltà respiratoria, e più raramente leucopenia o trombocitopenia, che aumentano il rischio di infezioni e sanguinamenti.

Le lesioni ossee tipiche del mieloma multiplo causano:

• Dolore osseo, localizzato principalmente a livello di schiena, anca e costato.
• Fragilità ossea, che può portare a fratture spontanee o da traumi lievi.
• Dolore di tipo neurologico, come sciatica, dovuto alla compressione dei nervi vertebrali.

L’invasione ossea da parte delle plasmacellule può provocare ipercalcemia, con sintomi neurologici quali debolezza, confusione mentale e insufficienza renale, già presente nel 20% dei pazienti alla diagnosi.

Diagnosi del Mieloma Multiplo

La diagnosi richiede una combinazione di esami di laboratorio e strumentali:

• Elettroforesi sierica e urinaria, per rilevare la proteina M.
• Biopsia midollare o osteomidollare, per confermare la presenza di plasmacellule clonali.
• Esami strumentali, come radiografia, risonanza magnetica (MRI), tomografia computerizzata (CT) o PET/CT, per valutare lesioni ossee.

Secondo l’International Myeloma Working Group (IMWG), la diagnosi di MM richiede:

1. Plasmacellule del midollo osseo ≥10% o plasmocitoma documentato.
2. Almeno uno dei seguenti:

Criteri CRAB (danno d’organo correlato al mieloma)

• Anemia: emoglobina <10 g/dL o >2 g/dL sotto la norma.
• Ipercalcemia: calcio sierico >11 mg/dL (>2,75 mmol/L).
• Insufficienza renale: clearance creatinina <40 mL/min o creatinina sierica >2 mg/dL.
• Lesioni ossee: ≥1 lesione osteolitica ≥5 mm (radiografia, MRI, CT, PET/CT).

Biomarcatore SLiM (aumento rischio progressione)

• ≥60% plasmacellule clonali nel midollo osseo.
• Rapporto FLC coinvolto/non coinvolto ≥100 (con FLC coinvolto ≥100 mg/L).
• MRI con più di una lesione focale.

Il mieloma smoldering (SMM) si definisce con componente monoclonale ≥3 g/dL e/o 10-60% plasmacellule midollari, senza danno d’organo né eventi mieloma-definenti.

Decorso della Malattia

Il mieloma multiplo evolve secondo un continuum: MGUS → SMM → MM attivo

Fin dall’inizio, le plasmacellule presentano alterazioni genetiche ed epigenetiche:

• Iperdiplodia cromosomica
• Traslocazioni dei geni delle catene pesanti delle immunoglobuline
• Disregolazione dei geni del ciclo cellulare
• Alterazioni del pathway NFκB
• Pattern anomali di metilazione del DNA

Queste alterazioni sono alla base della progressione della malattia.

Stadiazione Clinica

Nei pazienti sintomatici è fondamentale valutare lo stadio della malattia, che influisce su prognosi e scelta terapeutica.

Il sistema più utilizzato è l’International Staging System revisionato (R-ISS), che valuta:

• Albumina sierica
• β2-microglobulina sierica
• Rischio citogenetico FISH
• Livelli di LDH

Anomalie come t(4;14), t(14;16) e del17p identificano pazienti ad alto rischio.

Terapia del Mieloma Multiplo

Negli ultimi anni la terapia del mieloma multiplo ha subito una rivoluzione senza precedenti, grazie all’introduzione di nuove classi farmacologiche:

• Inibitori del proteosoma (PI): bortezomib, carfilzomib, ixazomib
• Farmaci immunomodulanti (IMiDs): talidomide, lenalidomide, pomalidomide
• Anticorpi monoclonali: daratumumab, elotuzumab
• Inibitori delle HDAC: panobinostat

Questi farmaci hanno migliorato la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione e la tollerabilità, consentendo terapie continuative fino a progressione della malattia.

Trattamento di Prima Linea

Pazienti candidabili al trapianto:

• Terapia di induzione: riduzione della massa tumorale con combinazioni farmacologiche di anticorpo monoclonale anti-CD38, inibitore del proteosoma (es. Bortezomib), immunomodulante (lenalidomide o talidomide) e desametasone.
• Trapianto autologo di cellule staminali: preceduto da terapia mieloablativa.

Pazienti non candidabili al trapianto:

• Terapia continuativa combinata con IMiDs e anticorpi monoclonali, per ridurre il carico tumorale e mantenere una buona qualità di vita.
• Introduzione degli anticorpi monoclonali anti-CD38 (daratumumab e isatuximab) ha rivoluzionato il trattamento in entrambe le categorie, con aspettative di risposta che oggi possono superare i 15 anni, e con l'ambizione di risposte sempre più profonde (Obiettivo: malattia minima residua negativa di lunga durata, che correla con il miglior outcome a lungo termine).

Mieloma Recidivato/Refrattario

L’introduzione dei farmaci innovativi ha migliorato anche gli outcome nei pazienti con recidiva:

• IMiDs e PI hanno costituito la base dei regimi terapeutici.
• Gli anticorpi monoclonali anti-CD38 (daratumumab, isatuximab) hanno ulteriormente migliorato le risposte.

Tuttavia, il mieloma multiplo resta una malattia curabile ma non guaribile nella maggior parte dei casi, con:

• Possibili recidive
• Persistenza di malattia minima residua (MRD)
• Risposte sempre più brevi dopo ogni ricaduta

Nuove Strategie Terapeutiche: BCMA

Il BCMA (B-cell maturation antigen) è un target emergente per il trattamento del mieloma multiplo:

• Anticorpi bispecifici (BITE): Elranatamab e Teclistamab
• Farmaci coniugati anticorpo-farmaco (ADC): Belantamab mafodotin
• CAR-T: ide-cel, cilta-cel

Belantamab mafodotin, ADC anti-BCMA, ha ottenuto indicazione in combinazione con bortezomib o pomalidomide fin dalla seconda linea di trattamento, dimostrando un'efficacia senza precedenti.

Gli anticorpi bispecifici e le CAR-T sono al momento disponibili in linee più avanzate, in attesa dei risultati degli studi clinici in corso che ne stanno valutando il ruolo nelle linee precoci.

La ricerca sul BCMA apre la strada a nuove combinazioni terapeutiche personalizzate, con l’obiettivo di migliorare ulteriormente gli outcome e superare le resistenze ai trattamenti standard.

In pazienti più fragili può essere molto utile il Melflufen, un innovativo concetto di chemioterapia che combina efficacia a tollerabilità e schedula favorevole, bilanciando risultato clinico e qualità di vita.

Questi studi clinici sono disponibili in autorevoli Istituti di ricerca come l'Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori" - IRST IRCCS - Meldola (FC).

👉 Prenota subito una consulenza con il Dott. Claudio Cerchione