Le malattie mitocondriali, conosciamole meglio!
Il Prof. Michelangelo Mancuso, esperto in Neurologia a Pisa, ci parla delle malattie mitocondriali, delle rare condizioni che possono colpire sia bambini che adulti
Che cosa s’intende per malattie mitocontriali?
Le malattie mitocondriali sono delle patologie rare ma non rarissime, che si possono manifestare sia nei bambini che negli adulti, causate da una disfunzione della fosforilazione ossidativa mitocondriale, con una prevalenza calcolata di almeno 1 su 5.000. Esse rappresentano, pertanto, il gruppo più comune delle malattie neurologiche su base genetica.
I mitocondri hanno la funzione principale di produrre energia, sotto forma di molecole di ATP, indispensabile per la vita delle cellule. Originando da un procariote primordiale, essi sono dotati di un proprio DNA circolare, il DNA mitocondriale (mtDNA), trasmesso per via matrilineare dalla cellula uovo alle cellule figlie. Oltre alle mutazioni del mtDNA, esiste un vasto gruppo di malattie mitocondriali che originano da mutazioni in geni del DNA nucleare (nDNA), a livello del quale viene codificata la maggior parte delle proteine mitocondriali, che si stimano siano circa 1.400.
Come si trasmette questo tipo di malattie?
Gli effetti delle mutazioni che colpiscono i geni mitocondriali o nucleari possono essere multisistemici ed estremamente variabili. Accanto alla variabilità delle manifestazioni cliniche (variabilità fenotipica), le malattie mitocondriali si caratterizzano anche per una estrema variabilità genotipica, in quanto sono note centinaia di cause genetiche diverse responsabili di malattia mitocondriale, e spesso geni diversi causano quadri clinici identici, rendendo estremamente complessa la loro tempestiva diagnosi.
Le mutazioni del mtDNA possiedono delle regole di trasmissione del tutto particolari rispetto a quelle del nDNA. Oltre all’eredità matrilineare, si parla di:
- Poliplasmia ed eteroplasmia: il mtDNA è presente in molteplici copie in ogni mitocondrio, alcune di esse possono essere mutate accanto ad altre sane (molecole definite “wild type”);
- Effetto soglia: solo quando la quota di genomi mitocondriali mutati presenti in un tessuto raggiunge un determinato valore (al quale corrisponde una disfunzione energetica), si avranno le manifestazioni cliniche tipiche di una disfunzione di quel tessuto. Il cervello, il muscolo ed il cuore, in particolare, a causa della loro alta dipendenza energetica, sono dei facili bersagli di patologie mitocondriali.
Queste peculiarità, unite alla variabilità della sintomatologia, hanno reso difficoltoso lo studio delle patologie del mitocondrio. Ancora oggi molti casi di malattia mitocondriale non vengono correttamente riconosciuti e diagnosticati, con ritardi diagnostici anche di decenni!
Come si manifestano?
I sistemi che vengono colpiti con più frequenza dalle patologie del mitocondrio sono, come detto, l’apparato muscolare ed il sistema nervoso centrale e periferico. Queste condizioni possono però presentarsi, con variabile gravità ed in diverse combinazioni, anche a carico delle vie visive ed uditive, del cuore, delle ghiandole, ed in generale di tutti gli organi. I sintomi che fungono da “campanello d’allarme” per il sospetto clinico di queste malattie (red flags), soprattutto se sono presenti associate nel paziente, o che ricorrono nella sua famiglia, sono:
Manifestazioni del sistema nervoso centrale: emicrania, epilessia, atassia, episodi simili a stroke, ritardo psicomotorio, parkinsonismo, deterioramento cognitivo, disturbi psichiatrici;- Manifestazioni del sistema nervoso periferico e del muscolo: neuropatia, ipostenia\ipotrofia muscolare, intolleranza all’esercizio fisico, oftalmoparesi, ptosi palpebrale, crampi muscolari, fatica, dolori muscolari;
- Manifestazioni a carico degli organi di senso: cataratta, atrofia del nervo ottico, ipoacusia e retinopatia;
- Manifestazioni internistiche, fra cui malassorbimento, diabete mellito, nefropatia, epatopatia, bassa statura, ipotiroidismo, ipoparatiroidismo, cardiomiopatie, disturbi di conduzione cardiaci, acidosi lattica.
Quali sono le terapie attualmente disponibili?
Malgrado i progressi registrati negli ultimi anni nella comprensione dei meccanismi molecolari, le scelte terapeutiche sono limitate e spesso sintomatiche. È comunque fondamentale che il paziente riceva una diagnosi corretta e precoce. Anche laddove non esiste una terapia patogenetica, esistono terapie sintomatiche per il metabolismo mitocondriale e per la gestione dei danni d’organo. Inoltre, la corretta diagnosi è fondamentale per poter attuare - a seconda del gene coinvolto e\o del fenotipo di malattia - il corretto screening in ottica di prevenzione primaria.
È quindi cruciale che tutti i medici abbiano ben presente questa possibilità diagnostica, dal medico di medicina generale al pediatra, allo specialista che vede per la prima volta il paziente, in modo da poterlo avviare al centro di riferimento che, attraverso l’utilizzo di esami appropriati, potrà confermare o escludere il sospetto diagnostico.
Dal 2009, grazie anche al supporto di Telethon, Pisa coordina il network italiano dei centri clinici mitocondriali, collaborando anche con l’associazione dei pazienti Mitocon.
Gli sviluppi terapeutici sono incredibili. Quello che fino a pochi anni fa ritenuto utopistico, oggi appare sempre più reale. Numerosi sono infatti i trials clinici in corso, alcuni già in fase sperimentale 3, con molecole promettenti. La speranza degli operatori e dei pazienti è che finalmente si inizi a vedere la luce in fondo al tunnel.