Il carcinoma(ca) polmonare non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta circa l'85% dei casi di tumore al polmone. Quando diagnosticato in stadio IV, la malattia è metastatica, ovvero si è diffusa ad altri organi, riducendo significativamente le possibilità di cura radicale. Tuttavia, negli ultimi anni, i progressi nella comprensione della biologia molecolare del NSCLC hanno portato a importanti innovazioni terapeutiche, migliorando le prospettive di trattamento e la qualità della vita dei pazienti.
Il NSCLC metastatico è ulteriormente classificato in base a caratteristiche istologiche e molecolari, che sono fondamentali per la scelta della terapia. Le due principali sottoclassi istologiche sono:
- Adenocarcinoma
- Carcinoma a cellule squamose
Oltre alla morfologia, la presenza di mutazioni genetiche specifiche come EGFR, ALK, ROS1, e l'espressione di PD-L1, guida la scelta del trattamento.
Negli ultimi anni, la medicina di precisione ha trasformato l’approccio terapeutico del NSCLC metastatico. In precedenza, la chemioterapia era la principale opzione terapeutica per tutti i pazienti. Oggi, il trattamento è più mirato e dipende dalle alterazioni molecolari del tumore e dall'espressione di biomarcatori specifici.
Terapie target (a bersaglio molecolare)
Le terapie a bersaglio molecolare sono state rivoluzionarie per i pazienti con specifiche mutazioni genetiche. Tra le principali alterazioni molecolari trattabili ci sono:
- Mutazioni del gene EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor): Circa il 10-15% dei pazienti con NSCLC adenocarcinoma presenta mutazioni attivanti del gene EGFR. Per questi pazienti, gli inibitori delle tirosin-chinasi di EGFR (TKI), come osimertinib, erlotinib o gefitinib, rappresentano la prima linea di trattamento. Questi farmaci bloccano la segnalazione cellulare che favorisce la crescita tumorale, offrendo una sopravvivenza significativamente migliore rispetto alla chemioterapia tradizionale.
- Riarrangiamento del gene ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase): Circa il 5% dei pazienti presenta riarrangiamenti del gene ALK. Gli inibitori di ALK, come alectinib, crizotinib e lorlatinib, hanno dimostrato un’efficacia superiore alla chemioterapia nel controllo della malattia e nella prevenzione delle metastasi cerebrali.
- Riarrangiamenti del gene ROS1: Similmente ad ALK, i riarrangiamenti di ROS1 sono trattabili con inibitori specifici come crizotinib.
- Mutazioni di BRAF: Circa il 1-2% dei pazienti con NSCLC presenta mutazioni del gene BRAF, in particolare la mutazione V600E. Per questi pazienti, gli inibitori di BRAF come dabrafenib, in combinazione con inibitori di MEK come trametinib, sono diventati una nuova opzione terapeutica.
Immunoterapia
- PD-L1 e selezione del trattamento: Il livello di espressione del ligando PD-L1 nelle cellule tumorali è un importante biomarcatore per l’immunoterapia. I pazienti con alta espressione di PD-L1 (≥50%) possono ricevere immunoterapia in monoterapia (ad es. pembrolizumab) come trattamento di prima linea. Per coloro con espressione inferiore, l’immunoterapia viene spesso combinata con la chemioterapia.
- Combinazioni di immunoterapia e chemioterapia: Nei pazienti con bassa o assente espressione di PD-L1, la combinazione di immunoterapia e chemioterapia ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto alla sola chemioterapia. Questo approccio combinato migliora sia la risposta alla terapia che la sopravvivenza complessiva.
Chemioterapia
Per i pazienti con NSCLC metastatico le combinazioni chemioterapiche più spesso utilizzate in combinazione o meno immunoterapia includono:
- Platino-based: Carboplatino e paclitaxel, cisplatino e gemcitabina o pemetrexed cisplatino e vinorelbina, cisplatino e docetaxel.
Terapie Chirurgiche
In casi eccezionali, i pazienti con una singola metastasi in organi come il cervello, possono essere anche candidati per un intervento chirurgico palliativo, con trattamento farmacologico associato. Tuttavia, la chirurgia non è generalmente indicata per i pazienti con siti metastatici multipli.
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Conclusioni
Il trattamento del NSCLC metastatico di stadio IV ha subito una rivoluzione grazie alle terapie a bersaglio molecolare e all’immunoterapia. La personalizzazione del trattamento, basata sulle caratteristiche molecolari e immunologiche del tumore, ha migliorato significativamente la sopravvivenza dei pazienti e ha aperto nuove prospettive di cura. Studi clinici stanno esplorando nuove combinazioni di immunoterapia, l'uso di vaccini antitumorali e terapie cellulari avanzate come le CAR-T. Tuttavia, la malattia metastatica rimane una sfida, e la ricerca continua a esplorare nuove strategie per controllare e trattare in modo più efficace questa patologia.