La diagnosi e la cura della sclerosi multipla: cosa sappiamo

La sclerosi multipla (SM) è una malattia del sistema nervoso centrale (SNC) caratterizzata da infiammazione e demielinizzazione delle fibre nervose. Negli ultimi anni, i progressi nella diagnostica e nella terapia hanno permesso di comprendere meglio i meccanismi di progressione della disabilità e di sviluppare approcci più mirati per la sua prevenzione

1. Diagnosi: ancora imprecisa e a rischio di confusione

Sintomi e lesioni

La diagnosi di SM si basa principalmente sull’identificazione di sintomi neurologici causati da lesioni localizzate in diverse aree del SNC, in particolare nella sostanza bianca, ricca di fibre nervose rivestite di mielina. Queste lesioni possono comparire in sedi differenti nel tempo, generando diversi tipi di sintomi, che possono regredire, stabilizzarsi o peggiorare.

Tuttavia, altre patologie possono causare lesioni simili e manifestazioni cliniche analoghe, rendendo molto complessa la diagnosi differenziale con malattie simili. Per questo motivo, è consigliabile rivolgersi fin dall’esordio a centri con esperienza consolidata nella gestione della SM.

Limiti della risonanza magnetica tradizionale

Un segno distintivo della SM è la formazione delle lesioni intorno alle piccole vene cerebrali. L’esame dell’encefalo con Risonanza Magnetica (RM) tradizionale non sempre consente di distinguere con sicurezza queste lesioni “perivenulari” da quelle provocate da altre malattie. Solo specialisti molto esperti possono individuarle con una certa probabilità negli esami RM tradizionali.

L’esame del liquido cerebrospinale

L’analisi del liquido cerebrospinale (prelevato mediante puntura lombare) permette di rilevare la presenza di immunoglobuline oligoclonali, prodotte da linfociti infiltrati cronicamente nel SNC. Questo profilo, pur essendo indicativo di SM, non è esclusivo e può manifestarsi anche in altre patologie infiammatorie del SNC, rendendo l’esame necessario ma non definitivo.

Accuratezza diagnostica

Studi in centri di riferimento, come l’AOU Careggi di Firenze, mostrano che circa il 30% dei pazienti presenta segnali di possibile diagnosi alternativa (le cosiddette “red flags”). In totale, il 15% dei pazienti inizialmente diagnosticati con SM potrebbe non avere effettivamente la malattia.

Questo avviene anche nei Centri universitari più qualificati, indicando che questa non trascurabile frequenza di errori non è dovuta a inesperienza o scarsa competenza, ma a una ancora insufficiente conoscenza della biologia della SM, delle malattie che la possono mimare, e della ancora insufficiente accuratezza degli strumenti diagnostici a disposizione dei neurologi.

Le revisioni del 2018 e del 2025 dei criteri diagnostici di SM hanno permesso di anticipare la diagnosi, ma non hanno ridotto il numero di errori diagnostici, sottolineando la necessità di strumenti più precisi.

2. Nuovi strumenti di RM per diagnosi e prognosi

Il segno della vena centrale (SVC)

Nei centri di ricerca più avanzati, tra cui l’AOU Careggi di Firenze, è disponibile una RM ad alto campo (3T) che consente di individuare una caratteristica unica delle lesioni della SM recentemente identificata: il segno della vena centrale (SVC). Questo esame migliora significativamente la precisione diagnostica, distinguendo le lesioni perivenulari – tipiche della SM – da quelle di altre patologie.

Le applicazioni cliniche recenti di questa tecnica indicano che circa il 50% dei casi dubbi non sono in realtà SM. Poiché nella maggior parte dei Centri SM – anche quelli più qualificati – in circa il 30% dei casi diagnosticati la diagnosi rimane non definitiva per anni, e poiché in studi recenti la tecnica del SVC ha mostrato che circa la metà dei casi incerti non presenta questo segno, è possibile stimare la frequenza degli errori diagnostici intorno al 15% di tutti i casi SM.

Questo non è dovuto a inesperienza o insufficiente competenza, ma alla intrinseca imprecisione dei criteri diagnostici di SM, anche i più moderni e applicati con cura e attenzione in studi scientifici. Nei casi dubbi, un esame RM dell’encefalo con analisi del SVC è sempre indicato, ma a causa della complessità della tecnica e della disponibilità limitata di macchine ad alto campo, in questi casi è sempre consigliato un secondo parere in centri specializzati.

3. Accumulo di disabilità nella SM

La disabilità nella SM può svilupparsi secondo due modalità principali:

1. Con le ricadute: causate da nuove ondate infiammatorie nel SNC, che portano cellule immunitarie a infiltrare l’organo, danneggiando mielina e fibre nervose prevalentemente nella fase acuta, che tende poi ad autolimitarsi.
2. In assenza di ricadute (progressione silente): alcune lesioni infiammatorie non si autolimitano, ma persistono cronicamente all’interno del SNC, protette dall’azione di molti farmaci dalla barriera biologica collocata nei vasi capillari del SNC (barriera sangue – sistema nervoso, BSN). Di conseguenza, molti farmaci immunosoppressivi di grandi dimensioni, come gli anticorpi monoclonali, non sono efficaci su queste lesioni.

Lesioni infiammatorie nuove

Gli infiltrati infiammatori che causano le nuove lesioni si sviluppano a partire dalle venule del SNC, danneggiando prima la mielina e poi le fibre nervose, ma nelle prime settimane dopo l'inizio di una nuova lesione (fase acuta), il danno interessa anche i vasi capillari che la attraversano, compromettendo l’impermeabilità della BSN alla componente liquida del sangue.

Il versamento di liquido nell'area infiammata così determinato contribuisce al danno del tessuto circostante e - se nel sangue è presente un mezzo di contrasto (= gadolinio, molecola che in un campo magnetico diventa molto brillante e che per le grandi dimensioni nelle aree sane non viene assorbito) -, l'area del versamento può essere visualizzata a fini diagnostici con un esame RM. Tuttavia nell'arco di poche settimane la BSN dei capillari della nuova lesione si autoripara, e quindi una nuova lesione che assorbe gadolinio osservata in un esame RM, è certamente recente.

Anche gli infiltrati infiammatori insieme al versamento liquido associato ed ai sintomi correlati vengono riassorbiti spontaneamente (con danni minori e più rapidamente se terapie cortisoniche ad alte dosi vengono somministrate tempestivamente in vena) ma lasciano aree di demielinizzazione di regola asintomatiche ma visibili a lungo con esami RM. Infatti solo raramente, in particolare nei pazienti con maggiore durata di malattia, i nuovi infiltrati infiammatori nella fase acuta determinano anche lesioni e quindi sintomi irreversibili. Tuttavia, in determinate circostanze, tali infiltrati infiammatori acuti possono persistere indefinitamente nel tessuto nervoso trasformandosi in una lesione cronica.

Lesioni croniche attive

Gli infiltrati infiammatori che persistono indefinitamente nel SNC, anche dopo la fase acuta, danneggiano lentamente le fibre nervose nell’arco di anni e quindi causano una progressione della disabilità non associata a ricadute evidenti. Questo processo, definito “progressione silente”, può iniziare già nelle fasi recidivanti-remittenti.

4. Terapie per fermare la progressione silenziosa

Ciclofosfamide

Negli anni ’90, studi su modelli animali hanno suggerito che farmaci capaci di attraversare la BSN possono raggiungere le lesioni croniche attive. La ciclofosfamide, somministrata per via endovenosa a dosi decrescenti per circa tre anni, ha dimostrato di rallentare molto la progressione della disabilità, anche quella “silente”, sulla quale anche i farmaci monoclonali ad alta efficacia non hanno effetto.

Tuttavia, questa terapia presenta effetti collaterali importanti, come un minimo aumento del rischio di alcuni tumori e interferenze con la fertilità femminile. Per questo motivo, è indicata principalmente in pazienti che hanno fallito altri trattamenti o in donne in età non più fertile.

Immunosoppressione mieloablativa con trapianto di cellule staminali del sangue

Nei casi con attività infiammatoria più intensa e/o che non rispondono neanche alle terapie, e in casi selezionati con progressione di invalidità, una strategia terapeutica efficace prevede una chemioterapia mieloablativa (che sopprime il midollo osseo e il sistema immunitario), seguita dal trapianto autologo di cellule staminali del sangue.

Questo approccio permette di “ricostruire” un sistema immunitario privo di caratteristiche autoimmuni, stabilizzando o migliorando la disabilità nel 90% dei pazienti, anche 10 anni dopo il trattamento, rispetto al 35% che si stabilizza con altre terapie ad alta efficacia.

Inibitori BTK: tolebrutinib e fenebrutinib

Recentemente, l’industria farmaceutica ha sviluppato anche per la SM la classe di farmaci denominata inibitori della tirosinchinasi di Bruton (BTK), molecole di piccole dimensioni capaci di penetrare nella BSN e agire anche sulle lesioni infiammatorie croniche.

• Tolebrutinib: approvato dall’EMA per la SM secondariamente progressiva; in Italia la rimborsabilità è in valutazione dall’AIFA.
• Fenebrutinib: mostra efficacia sia nelle forme primariamente progressive sia nelle forme recidivanti-remittenti.

Questi farmaci sono generalmente più maneggevoli della ciclofosfamide, ma nei casi più severi non sembrano raggiungere la stessa efficacia dei trattamenti più intensivi. La scelta terapeutica va quindi personalizzata in base alla gravità della malattia e alla presenza di lesioni croniche attive, identificabili tramite esami RM ad alto campo.

Conclusioni

La comprensione dei meccanismi alla base della Sclerosi Multipla e delle nuove tecnologie RM hanno migliorato la diagnosi e la gestione della malattia, in modo impensabile anche solo un paio di decenni fa.

L’identificazione precoce delle lesioni croniche attive e l’uso di terapie mirate capaci di penetrare nel SNC offrono oggi la possibilità di prevenire non solo le ricadute, ma anche la progressione silenziosa della disabilità, personalizzando il trattamento in base alle caratteristiche del singolo paziente.

Nei casi dubbi o complessi, il ricorso a centri specializzati e a strumenti diagnostici avanzati resta essenziale per garantire una gestione ottimale della malattia.

^{Prof. Luca Massacesi – Professore Ordinario di Neurologia all’Università di Firenze e Direttore della Neurologia 2 presso l’AOU Careggi, esperto in sclerosi multipla e malattie neurologiche immunomediate}