Immunoterapia e carcinoma del colon-retto: a che punto siamo?
Tra le tante nuove scoperte in ambito oncologico, l’immunoterapia è sicuramente una tra le più all’avanguardia. Dopo 100 anni di studi e ricerche, oggi l’immunoncologia sta diventando un pilastro in prima linea nella lotta contro al cancro. Il Dott. Francesco Mannavola ci spiega in questo articolo i passi avanti nella cura del tumore al colon-retto
In cosa consiste l’immunoterapia?
La storia dell’immunoterapia in oncologia inizia oltre un secolo fa con gli studi di W.B. Coley sul potere immuno-modulante antitumorale di
alcune tossine batteriche. Solo nell’ultimo ventennio, tuttavia, il numero crescente di conoscenze e di applicazioni dell’immunoterapia ha letteralmente rivoluzionando la cura e la prognosi di numerose malattie oncologiche.
A differenza dei farmaci antitumorali tradizionali che colpiscono e danneggiano direttamente le cellule tumorali, l’immunoterapia agisce indirettamente contro di esse stimolando il sistema immunitario. Il razionale risiede nella capacità naturale delle cellule immunitarie a riconoscere e combattere sia agenti patogeni estranei al nostro organismo sia cellule self “sbagliate”, come quelle tumorali. Queste ultime, tuttavia, durante il lungo processo di cancerogenesi sviluppano dei meccanismi di elusione della sorveglianza immunitaria che le rende invisibili e quindi inaccessibili al sistema immunitario. Quello che sappiamo oggi è che, andando a bloccare specificatamente questi interruttori immunosoppressivi, siamo in grado di risvegliare il sistema immunitario e di riattivare la sua capacità di attaccare le cellule tumorali.
Quali farmaci immunoterapici sono approvati in Italia per il carcinoma del colon-retto?
Ad oggi un solo farmaco immunoterapico è rimborsato in Italia per il trattamento di prima linea nei pazienti affetti da carcinoma colo-rettale metastatico (mCRC) con deficit di espressione delle proteine del mismatch repair (MMR) o elevata instabilità dei microsatellili (MSI). Si tratta di un anticorpo monoclonale diretto contro il PD1, un recettore con attività inibitoria sulle cellule del sistema immunitario il cui ligando (PD-L1) è iper-espresso nel microambiente tumorale. Ulteriori farmaci immunoterapici, usati da soli o in combinazione con immunoterapici diversi o con chemioterapia, sono attualmente in fase di studio.
L’immunoterapia con anti-PD1 è efficace in tutti i tipi di carcinoma colon-rettale?
Gli studi clinici condotti sin ora hanno dimostrato che solo un piccolo sottogruppo di mCRC (circa 5%) risponde all’immunoterapia. Si tratta di tumori deficitari del MMR (tumori MMR deficient o dMMR), un particolare sistema deputato alla correzione degli errori di appaiamento dei nucleotidi durante la replicazione del DNA. In assenza di questo macchinario, le cellule tumorali accumulano un numero esponenziale di mutazioni del DNA con conseguente espressione di neoantigeni potenzialmente riconoscibili dal sistema immunitario. In questo tipo di tumori, l’immunoterapia con anticorpi diretti contro il PD1 permette di ottenere maggiori probabilità di risposta rispetto alla chemioterapia (43.8% vs 33.1%) ed una probabilità dell’11.1% di avere una regressione completa radiologica in tutte le sedi di malattia (vs 3.9% della chemio). È stato inoltre osservato un incremento del tempo libero da progressione e di sopravvivenza globale, nonché un profilo di tossicità e una migliore qualità di vita, a favore dell’immunoterapia. Nello studio registrativo Keynote-177, l’83% dei pazienti che avevano ottenuto una risposta all’anti-PD1 erano ancora liberi da progressione a 2 anni dall’inizio del trattamento. Complessivamente questi risultati, seppur limitati ad un piccolo sottogruppo di pazienti, hanno consentito che l’immunoterapia diventasse lo standard di prima linea dei pazienti con carcinoma colo-rettale metastatico dMMR.
Come si capisce se l’immunoterapia con anti-PD1 è indicata?
La potenziale indicazione ad immunoterpia in un paziente con mCRC viene valutata mediante l’analisi immunoistochimica dell’espressione tumorale delle proteine del MMR o in alternativa con la ricerca dell’instabilità dei microsatelliti sul DNA tumorale, parametro quest’ultimo correlato alla funzione del sistema di riparazione del mismatch. In pratica, una volta fatta la diagnosi istologica, sarà premura dell’oncologo o dell’anatomopatologo avviare queste indagini, senza le quali al giorno d’oggi non è possibile selezionare il trattamento oncologico più adatto.