Orbitopatia tiroidea: nuovi trattamenti e farmaci
L’orbitopatia tiroidea, chiamata anche oftalmopatia di Graves o thyroid eye disease, è una malattia autoimmune che coinvolge i tessuti dell’orbita. Negli ultimi anni la terapia è cambiata profondamente: accanto a cortisonici, radioterapia e chirurgia sono comparsi farmaci mirati a specifici meccanismi immunologici della malattia.
Che cos’è l’orbitopatia tiroidea e perché colpisce gli occhi?
L’orbitopatia tiroidea è la principale manifestazione extratiroidea della malattia di Graves-Basedow, anche se più raramente può comparire in altri contesti di autoimmunità tiroidea.
Il sistema immunitario attiva in modo anomalo cellule presenti nei tessuti orbitari, in particolare i fibroblasti. Tra i meccanismi coinvolti figurano la segnalazione attraverso il recettore del TSH (TSHR) e il recettore dell’IGF-1 (IGF-1R).
Ne possono derivare:
- infiammazione e gonfiore dei tessuti;
- aumento di volume dei muscoli extraoculari;
- incremento del tessuto adiposo orbitario;
- protrusione del bulbo oculare, o proptosi;
- retrazione delle palpebre;
- secchezza e irritazione oculare;
- diplopia;
- nei casi più gravi, sofferenza corneale o compressione del nervo ottico.
La maggior parte dei casi presenta una forma lieve, mentre le forme moderate-gravi rappresentano una quota minore ma possono compromettere in modo importante funzione visiva e qualità di vita.
Per scegliere la terapia conta di più la gravità o la fase della malattia?
Servono entrambe le informazioni.
L’orbitopatia tiroidea viene valutata secondo attività e gravità, che non sono sinonimi.
Una malattia attiva è caratterizzata prevalentemente da infiammazione, edema e modificazioni ancora potenzialmente influenzabili dalla terapia farmacologica.
Quando invece la malattia diventa inattiva, tendono a prevalere modificazioni strutturali ormai stabilizzate, come proptosi residua, fibrosi muscolare, diplopia o retrazione palpebrale.
Questo significa che due persone con occhi apparentemente molto sporgenti potrebbero avere indicazioni terapeutiche differenti: in un paziente con malattia attiva può essere appropriata una terapia immunomodulante, mentre in una fase inattiva stabile può essere più utile valutare una correzione chirurgica.
Le linee guida EUGOGO sottolineano proprio che la scelta terapeutica deve partire dalla classificazione della malattia come attiva o inattiva e come lieve, moderata-grave oppure minacciante la vista.
I cortisonici sono ancora il trattamento principale?
Nelle forme moderate-gravi e attive, i glucocorticoidi per via endovenosa restano una delle terapie fondamentali.
Le linee guida europee EUGOGO raccomandano, per molti pazienti, la combinazione di metilprednisolone endovenoso e micofenolato come trattamento di prima linea. In quadri più severi può essere utilizzato metilprednisolone endovenoso a dosaggio cumulativo maggiore, sotto stretto controllo specialistico.
I cortisonici agiscono soprattutto sulla componente infiammatoria e possono migliorare dolore, edema e segni di attività.
Non sono però privi di rischi. La scelta richiede una valutazione delle condizioni generali e un monitoraggio adeguato, anche per possibili effetti metabolici, cardiovascolari ed epatici.
Altri trattamenti utilizzabili in pazienti selezionati comprendono radioterapia orbitaria, generalmente associata a terapia medica e particolarmente considerata quando sono presenti disturbi della motilità e diplopia, e diversi farmaci immunomodulanti.
Che cos’è teprotumumab e perché rappresenta una novità?
Una delle novità più importanti è teprotumumab, un anticorpo monoclonale diretto contro il recettore IGF-1R.
Diversamente dai farmaci che agiscono in maniera più generale sull’infiammazione, teprotumumab interviene su uno dei meccanismi molecolari implicati nell’attivazione dei fibroblasti orbitari.
Gli studi clinici hanno mostrato miglioramenti soprattutto della proptosi, dell’attività della malattia e, in parte dei pazienti, della diplopia.
Nel giugno 2025 il farmaco ha ricevuto l’autorizzazione europea per il trattamento dell’orbitopatia tiroidea moderata-grave. L’effettiva disponibilità, prescrivibilità e rimborsabilità dipendono tuttavia dalle procedure nazionali e locali e non vanno quindi date per scontate per ogni paziente.
Una meta-analisi pubblicata nel 2026, comprendente trial randomizzati e studi di pratica clinica, ha confermato una significativa risposta sulla proptosi e sulla diplopia. Nei dati real-world, circa l’82% dei pazienti ha raggiunto la risposta definita per la proptosi e circa il 60% un miglioramento della diplopia.
I nuovi farmaci biologici sono sempre preferibili al cortisone?
No. “Nuovo” non significa automaticamente “migliore per tutti”.
Teprotumumab può essere particolarmente interessante quando la proptosi rappresenta un problema rilevante, ma scelta e sequenza terapeutica dipendono dal quadro clinico, dalle terapie precedenti, dalle comorbidità e dagli obiettivi individuali.
Inoltre sono necessari controlli specifici. Gli studi real-world hanno segnalato soprattutto alterazioni glicemiche e disturbi uditivi tra gli eventi da monitorare durante il trattamento. Nella meta-analisi del 2026, iperglicemia e problemi uditivi sono stati osservati rispettivamente nel 17% e nel 18% circa dei pazienti delle coorti real-world incluse.
Tra le altre opzioni già utilizzate in casi selezionati figurano:
- tocilizumab, soprattutto nelle forme attive resistenti ai glucocorticoidi;
- rituximab, considerato in alcune forme attive e recenti;
- micofenolato;
- ciclosporina o azatioprina in associazione ai glucocorticoidi.
Non tutti questi farmaci hanno la stessa indicazione regolatoria per l’orbitopatia tiroidea: alcuni possono essere utilizzati off-label in contesti specialistici.
Quali altre terapie innovative stanno arrivando?
La ricerca si sta orientando verso trattamenti ancora più selettivi.
Un esempio è veligrotug, altro anticorpo contro IGF-1R attualmente in sviluppo clinico. Nel trial di fase III THRIVE pubblicato nel 2026, un ciclo di cinque infusioni ha determinato miglioramenti significativi di proptosi, diplopia e attività della malattia; tra i responder iniziali, circa il 70% manteneva la risposta sulla proptosi alla settimana 52. Il farmaco rimane però una terapia in sviluppo e non deve essere confuso con un trattamento già disponibile nella pratica corrente.
Sono inoltre allo studio:
- altri inibitori di IGF-1R;
- farmaci diretti contro TSHR;
- inibitori del recettore neonatale Fc, o FcRn;
- nuove strategie dirette alle vie di IL-6 e IL-17.
Il panorama terapeutico è quindi destinato a evolvere ulteriormente, ma i farmaci sperimentali devono essere distinti dalle terapie già approvate.
Quando invece serve la chirurgia?
I nuovi farmaci non hanno eliminato il ruolo della chirurgia.
Se la malattia è diventata inattiva e stabile, ma rimangono alterazioni strutturali importanti, possono essere considerate procedure riabilitative come:
- decompressione orbitaria;
- chirurgia dello strabismo;
- chirurgia palpebrale.
La sequenza viene pianificata in modo personalizzato.
Esiste inoltre una situazione completamente diversa: l’orbitopatia minacciante la vista, per esempio per neuropatia ottica distiroidea. In questo caso il trattamento è urgente. Le linee guida prevedono alte dosi di glucocorticoidi endovenosi e, in caso di risposta insufficiente o assente, decompressione orbitaria urgente.
Segnali come calo visivo, alterazione della percezione dei colori, peggioramento rapido della diplopia o difficoltà marcata nella chiusura delle palpebre richiedono quindi una valutazione specialistica tempestiva.
Perché la gestione deve essere multidisciplinare?
L’orbitopatia tiroidea interessa contemporaneamente tiroide e apparato visivo.
Il controllo della funzione tiroidea è essenziale, ma normalizzare gli ormoni tiroidei non significa necessariamente far scomparire l’orbitopatia. Allo stesso modo, il trattamento oculare deve essere coordinato con quello endocrinologico.
Sono importanti anche alcuni fattori modificabili. In particolare, il fumo di sigaretta è associato a un rischio maggiore di malattia e di peggioramento, per cui la cessazione è fortemente raccomandata.
Per i pazienti con forme manifeste o a rischio di progressione, EUGOGO raccomanda la gestione in centri con competenze integrate oftalmologiche ed endocrinologiche.
L’evoluzione dei nuovi farmaci rende questo approccio ancora più importante: la domanda non è semplicemente quale sia “il farmaco più nuovo”, ma quale trattamento sia più adatto alla fase, alla gravità e alle caratteristiche specifiche della malattia di quel paziente.
Riferimenti bibliografici
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