Infezioni urinarie ricorrenti: cosa fare?

Le infezioni urinarie (IVU) sono comuni e spesso causate da batteri nel tratto urinario, provocando sintomi quali minzione frequente e dolorosa. Sebbene gli antibiotici possano temporaneamente risolvere i sintomi, molte donne sperimentano una seconda IVU entro sei mesi, e alcune soffrono di IVU ricorrenti che richiedono trattamenti frequenti. Affronteremo questo argomento con il Dott. Daniele Porru, urologo presso la Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia, che analizzerà gli studi più recenti sull'importanza del microbiota urinario e intestinale nella patogenesi e nel trattamento delle IVU

Perché le infezioni urinarie (IVU) sono ricorrenti?

Una delle maggiori frustrazioni per quanto riguarda le infezioni del tratto urinario (UTI) è che si ripresentano così spesso. Sono causate dalla presenza di batteri nel tratto urinario, e provocano una minzione frequente e dolorosa. Un ciclo di antibiotici di solito risolve i sintomi, ma il sollievo è spesso temporaneo: il 25% delle donne, infatti, sviluppa una seconda IVU entro sei mesi. Alcuni individui presentano ripetutamente IVU e richiedono antibiotici ogni paio di mesi.

Un nuovo studio (May 2 Nature Microbiology) suggerisce che le donne che soffrono di IVU ricorrenti possono rimanere intrappolate in un circolo vizioso in cui gli antibiotici somministrati per sradicare un'infezione le predispongono a svilupparne un'altra poiché eliminano i batteri patogeni dalla vescica ma non dall'intestino. I batteri sopravvissuti nell'intestino possono moltiplicarsi e diffondersi nuovamente nella vescica, causando un'altra IVU.

Quale ruolo gioca il microbiota nelle infezioni del tratto urinario e vaginale?

Sulla superficie e all’interno dell’organismo umano vivono numerosissimi microbi, che nel loro insieme formano il cosiddetto microbiota. Anche le vie genito-urinarie sono popolate da microrganismi; in condizioni di equilibrio questa convivenza non costituisce un pericolo, anzi alcuni microbi sono preziosi alleati della salute. I lattobacilli, per esempio, contribuiscono a proteggere l’ambiente vaginale dalla colonizzazione da parte di potenziali patogeni. A volte il microbiota può andare incontro a rischiose variazioni. Queste condizioni, note come disbiosi, sono caratterizzate dalla riduzione di microbi alleati della salute e dall’aumento di potenziali patogeni.

Le vaginosi batteriche, per esempio, sono associate alla riduzione dei lattobacilli e all’aumento di specie di streptococco, stafilococco o Enterobacteriaceae, alla Candida o a Trichomonas. Le infezioni delle vie urinarie ricorrenti sono invece associate alla riduzione dei lattobacilli produttori di perossido di idrogeno e ad aumenti significativi di diversi ceppi di Escherichia coli, spesso portatori di resistenza multipla ai farmaci.

Nei pazienti con candidosi vulvovaginale si riscontrano modelli variabili del VMB, che sfidano l'idea di un ruolo protettivo dei lattobacilli. Ceppi molto simili di batteri commensali associati alla salute sono condivisi sia nella vescica che nella vagina dello stesso individuo e possono fornire protezione contro le infezioni del tratto urinario. Il VMB disbiotico aumenta il rischio di infezione del tratto urinario. La perdita di batteri produttori di acido lattico vaginale combinata con un pH elevato aumenta il rischio di infezioni a trasmissione sessuale, sebbene gli esatti meccanismi protettivi del VMB contro le infezioni a trasmissione sessuale siano ancora sconosciuti. (De Seta F et al 2022 J Low Genit Tract Dis., 2022)

Il corpo umano è un insieme di nicchie con segnali microbici unici…

Esiste una comunità microbica residente nel tratto urinario umano. Rispetto a molte altre nicchie microbiche, l'UT umano ospita una biomassa relativamente bassa. Gli studi hanno identificato molti generi e specie che possono costituire un microbioma urinario centrale. Tuttavia, il contributo del microbioma UT all'infezione del tratto urinario e alla patobiologia delle UTI ricorrenti (rUTI) non è ancora chiaramente compreso. L'evidenza suggerisce che le specie commensali all'interno del microbioma UT e del tratto urogenitale (UGT), come il Lactobacillus crispatus, possono agire per proteggere dalla colonizzazione con uropatogeni.

Come avviene l'adesione batterica durante le infezioni urinarie?

Il primo stadio nella patogenesi delle infezioni urinarie è l’adesione batterica all’urotelio attraverso i pili o fimbrie. I pili sono piccoli organi adesivi propri dei Coli uropatogeni (UPEC). La colonizzazione batterica causa una risposta infiammatoria dell’ospite, che include l’afflusso di neutrofili, seguita dalla apoptosi ed esfoliazione nel tentativo di liberare la vescica dai batteri

Come si sviluppano le infezioni del tratto urinario da parte degli UPEC?

A) Escherichia coli uropatogeno (UPEC) che colonizza il tratto gastrointestinale, il perineo o la vagina colonizza l'uretra e risale nella vescica. Le infezioni isolate della vescica sono chiamate cistiti e provocano i classici sintomi di infezione del tratto urinario (UTI), come frequenza urinaria, urgenza, disuria e dolorabilità sovrapubica. I batteri possono anche risalire dagli ureteri ai reni, dove causano un'infezione renale chiamata pielonefrite che può provocare febbre, brividi e dolore al fianco. Infine, i batteri possono invadere il flusso sanguigno, causando batteriemia che può portare allo shock settico.

B) Nella vescica, i singoli batteri aderiscono e invadono le cellule dell'ombrello uroteliale superficiale in modo FimH-dipendente. Lì, subiscono un'espansione clonale per formare comunità batteriche intracellulari simili a biofilm (IBC), dove possono eludere i meccanismi di clearance meccanica e immunologica da parte dell'ospite. I batteri formano quindi filamenti che fuoriescono dalle cellule ombrello nel lume della vescica, dove possono successivamente legarsi alle cellule vicine e iniziare un nuovo ciclo di infezione.

Qual è la differenza tra microbiota e microbioma umano?

Quando si parla di microbiota umano si fa riferimento all'insieme di tutti i microrganismi che vivono in simbiosi con il corpo umano. L'espressione microbioma umano fa invece riferimento a tutti i geni che essi sono in grado di esprimere e delle interazioni con il nostro corpo. E con l'arrivo della ricerca sul microbioma, gli studi che hanno cercato di indagare le possibili relazioni tra microbioma, immunità e malattie infiammatorie intestinali si sono moltiplicati anno dopo anno.

Ma cosa si sa esattamente a proposito di questo rapporto? O meglio, a che punto è attualmente la ricerca?

Alcuni punti sono piuttosto chiari, mentre altri sono tuttora oggetto di acceso dibattito: concentriamoci su ciò di cui possiamo dirci sicuri, e che può pertanto aiutarci a capire (ed eventualmente a prevenire) lo sviluppo di queste malattie.

Una prima cosa certa è che le malattie infiammatorie intestinali si associano sempre ad una diminuzione della numerosità e della varietà delle colonie batteriche presenti nell'intestino. Sappiamo che esiste sicuramente una qualche correlazione tra genoma dell'ospite e microbioma che facilita lo sviluppo di queste patologie; ciò è stato visto osservando come queste evolvono similmente in coppie di gemelli monovulari.

Sappiamo che, quando si verifica una malattia infiammatoria intestinale, il profilo delle colonie batteriche si modifica in maniera rilevante; ad esempio aumentano a dismisura alcuni ceppi di Escherichia Coli, mentre diminuiscono significativamente le colonie di Lactobacilli e Bifidobatteri i quali sono responsabili dell’acidificazione endoluminale colica e della produzione di acido butirrico, due fenomeni che hanno diverse azioni protettive a livello intestinale. [Michail, Sonia et al. 2012] [Martinez-Medina, Margarita et al. 2014]. Inoltre si è visto che queste condizioni possono essere addirittura aggravate dalla somministrazione di dosi eccessive di antibiotici a scopo terapeutico.

Come influisce il microbioma sulle infezioni del tratto urinario e sulla suscettibilità alle rUTI?

La prova che il microbioma svolge un ruolo nella suscettibilità rUTI sta crescendo. Sebbene i meccanismi esatti non siano stabiliti e probabilmente complessi, ciò apre nuovi obiettivi per il trattamento e la profilassi. I trapianti del microbiota fecale con le riduzioni delle rUTI tra i pazienti con C. difficile è un segnale incoraggiante che le terapie del microbioma potrebbero avere successo. Se effettivamente gli antibiotici nelle UTI generano, o mantengono, uno stato di disbiosi intestinale, ciò rappresenta un circolo vizioso di trattamento che aumenta la suscettibilità a future infezioni. Sebbene possa essere necessario un trattamento continuativo a causa della riesposizione agli UPEC da fonti esterne, l'astinenza dagli antibiotici può consentire al microbioma di tornare a uno stato sano. Pertanto, prendere di mira un serbatoio umano rappresenta una nuova promettente strada di ricerca.

Qual è il ruolo del microbioma intestinale nella comunicazione con il Sistema Nervoso Centrale?

Con il progredire degli studi sul microbioma umano, si comincia a intuire quanto stretto sia il rapporto che lega il microbiota intestinale con le funzioni del Sistema Nervoso dell'ospite. [Cryan, J F et al. 2011]. Si tratta di vie di collegamento estremamente complesse che si sono sviluppate nel corso dell'evoluzione per permettere all'intestino di esercitare un controllo retroattivo su alcune delicate funzioni del sistema nervoso, quali ad esempio le emozioni. La capacità del microbioma intestinale di interagire con il sistema nervoso sta infatti emergendo come un nuovo affascinante tassello nel puzzle della neurofisiologia.

Questa interazione tra cervello e intestino che in passato è stata definita asse intestino-cervello (gut-brain axis), dal punto di vista anatomo-fisiologico si caratterizza come un sistema di comunicazione bi-direzionale che connette il Sistema Nervoso Enterico con il Sistema Nervoso Centrale attraverso la mediazione di vie umorali, neuroendocrine e immunitarie che viene oggi definito asse microbioma-intestino-cervello (microbiome-gut-brain axis) [Bercik P et al. 2014]. Come mai si sia sviluppato un sistema di interconnessione di questo tipo nel corso dell'evoluzione della specie non è dato saperlo, ma la motivazione di partenza potrebbe essere consistita nella necessità di connettere in qualche modo l'apparato digerente con quelle aree cerebrali che sono deputate al controllo della fame e della sazietà.

Recettività delle cellule uroteliali

Le popolazioni di batteri intracellulari sfuggono agli antibiotici con scarsa penetrazione intracellulare, i germi uropatogeni creano un biofilm che resiste alla penetrazione degli antibiotici.

Terapia profilattica: quali sono i benefici e quali gli effetti collaterali?

Con la sospensione della profilassi anche dopo lunghi periodi, circa il 60% delle donne si re-infetta entro 3-4 mesi. Gli effetti collaterali della terapia profilattica antibatterica sono la Candidosi vaginale/orale, candidiasis e simptomi G.I.

Sequenza

1. Trattamento antibiotico 
2. Alterazioni della flora intestinale
3. Promozione e sviluppo di un serbatoio intestinale di batteri resistenti
4. Autoinfezione
5. Resistenza 

D-MANNOSIO

Il D-mannosio è un monomero di zucchero della serie di carboidrati aldohexose. Il mannosio è un epimero C-2 del glucosio. Riduce significativamente la batteriuria entro 1 giorno. La maggior parte dei pazienti trattati quotidianamente con D-mannosio ha riportato un miglioramento dei sintomi.

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L’uso di antibiotici e infezioni del tratto urinario

Beat Ernst e colleghi spiegano che gli antibiotici sono il trattamento cardine per infezioni del tratto urinario. I batteri, però, stanno sviluppando resistenza agli antibiotici comuni, con l’emergere di “superbatteri” che sopravvivono a parte dei nuovi più potenti antibiotici. Così, gli scienziati hanno deciso di provare un nuovo approccio: lo sviluppo di sostanze che colpiscono i fattori di aggressività dei batteri, inibendo la loro capacità di attaccarsi alla parte interna della vescica urinaria. Quindi, i microbi non sono in grado di causare infezioni e inoltre questa nuova classe di antimicrobici, si pensa, induca una minore pressione selettiva e, pertanto, riduca il fenomeno della resistenza. Gli scienziati descrivono lo sviluppo di molecole anti-adesione che interferiscono con la capacità di adesione dei batteri alle cellule della vescica umana.

Attualmente, il trattamento delle infezioni batteriche si concentra sulla scelta di un antibiotico che corrisponda alla suscettibilità di un agente patogeno, con minore attenzione al rischio che anche i trattamenti abbinati alla suscettibilità possano fallire a causa della resistenza che emerge in risposta al trattamento.