Malattia di Crohn e novità terapeutiche

La malattia di Crohn è una patologia cronica infiammatoria intestinale che colpisce principalmente il tratto gastrointestinale. Si tratta di una condizione complessa che può causare sintomi debilitanti e avere un impatto notevole sulla qualità della vita dei pazienti, ma fortunatamente ci sono delle novità terapeutiche. Ce ne parla il Prof. Sandro Ardizzone, specialista in Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva

Quali sono le cause della malattia di Crohn?

L’etiologia della malattia di Crohn è del tutto ignota, ma si pensa che sia il frutto dell’interazione di più fattori (genetici, immunitari, microbici, ambientali). Si ritiene che i Pazienti che si ammalano di malattia di Crohn tendano a farlo perché predisposti geneticamente a rispondere con il loro sistema immunitario in maniera anomala ad agenti (ambientali, dietetici, microbici, etc.) che per altri individui sono invece del tutto innocui.

Quali sono i sintomi comuni della malattia di Crohn?

I sintomi della malattia di Crohn possono essere sia lievi che gravi: ciò dipende dalla severità delle lesioni che si sviluppano lungo il canale alimentare (si ricordi che la malattia di Crohn può colpire tutto il tubo digerente dalla bocca all’ano, anche se alcune sedi si rivelano essere più frequenti) e dalla sede dell'infiammazione intestinale. I sintomi più comuni sono:

• diarrea cronica;
• dolore addominale;
• affaticamento;
• perdita di peso;
• sanguinamento rettale;
• manifestazioni extraintestinali, le più frequenti delle quali sono quelle che si sviluppano a carico dell’apparato locomotore (spondiloartrite, etc), l’occhio (uveiti, iridociclite, etc) e la cute (eritema nodoso, pioderma gangrenoso, etc).

La malattia può, in alcuni Pazienti, complicarsi con manifestazioni/complicanze intestinali, quali le stenosi (il restringimento del lume intestinale) e lo sviluppo di fistole e/o ascessi, sia intraddominali che perianali. Va detto, tuttavia, che il 65% circa dei Pazienti ha un andamento clinico benigno, e che il quadro clinico, quale quello appena descritto, varia da Paziente a Paziente.

 

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Quali sono le opzioni di trattamento per la malattia di Crohn?

Ad oggi non esiste una cura definitiva per la malattia di Crohn, anche se disponiamo di varie opzioni di trattamento per ridurre l'infiammazione intestinale, gestirne i sintomi e garantire una buona qualità di vita ai Pazienti.

Farmaci quali i salicilati, gli steroidi nelle loro varie formulazioni, e gli immunosoppressori (azatioprina, 6-mercaptopurina) sono quelli tradizionalmente usati e utili nel trattamento della gran parte dei Pazienti che soffrono di malattia di Crohn. Tuttavia, oggi tendono ad essere sempre meno impiegati, soprattutto nelle forme clinicamente più aggressive e complicate da manifestazioni extraintestinali. Negli ultimi 20 anni, infatti, sono stati introdotti nella terapia della malattia di Crohn nuovi farmaci che, più efficaci e sicuri delle terapie convenzionali, hanno permesso e permettono di controllare la malattia.

Infine, non va trascurata la terapia chirurgica che, a differenza della colite ulcerosa, nella malattia di Crohnnon è mai curativa: può essere frequente e mirata esclusivamente a risolvere le complicanze intestinali quali le stenosi e le fistole/ascessi, intraddominali e perianali.

Quali sono, dunque, le novità terapeutiche in sviluppo per la malattia di Crohn?

Negli ultimi anni sono stati fatti grandi progressi nella ricerca sul trattamento della malattia di Crohn, e sono state sviluppate terapie mirate che bloccano specifici meccanismi infiammatori, offrendo nuove opzioni di trattamento per i pazienti (e ciò a dispetto della nostra ignoranza circa la o le cause che la producono).

Ecco le principali novità terapeutiche:

1.  Le terapie biologiche o, per meglio dire, biotecnologiche, così definite non perché sono frutto di sintesi di laboratorio, ma piuttosto perché la loro produzione avviene ad opera di linee cellulari viventi, umane o di topo, per esempio. Alludo agli anticorpi monoclonali anti citokine infiammatorie. Va detto che, pur ignorando l’etiologia del Crohn, sappiamo che esistono proteine, tecnicamente dette citokine, con proprietà fortemente infiammatorie e molto espresse nei Pazienti affetti da malattia di Crohn. Ebbene, il blocco selettivo di ciascuna di queste citokine con anticorpi monoclonali permette di controllare, spegnendola in alcuni casi, l’infiammazione, inducendo la remissione clinica, ma anche endoscopica, della malattia. Il primo anticorpo, introdotto nel 2000, è stato l’infliximab, anticorpo monoclonale non interamente umano, contro una citokina molto coinvolta nell’infiammazione che caratterizza la malattia di Crohn, il TNFalpha. Da allora ne sono stati sviluppati altri due della stessa classe, quali l’adalimumab e il golimumab, interamente umani. Ma altre citokine sono state identificate come responsabili dell’infiammazione intestinali, quali le integrine, l’interleuchina 12/23 (IL 12/23), l’interleukina 23 (IL 23), etc., che ovviamente hanno dato luogo allo sviluppo di relativi anticoropi monoclonali, quali il vedolizumab (anticorpo anti-integrina), l’ustekinumab (anticorpo anti IL 12/23), il mirikizumab e il risankizumab (anti IL 23). Tutte queste molecole e altre in arrivo stanno arricchendo il nostro armamentario terapeutico, ampliando considerevolmente la nostra offerta terapeutica per i Pazienti affetti da malattia di Crohn. Tutti questi farmaci si somministrano per via venosa o sottocutanea.
    
2. Le ”small molecules” o micromolecole sono una nuova classe di farmaci di estremo interesse. Questi farmaci, che si somministrano per via orale, a differenza delle terapie biologiche bloccano varie citokine infiammatorie, e possono farlo con meccanismi diversi. I più diffusi, al momento, sono i farmaci JAK-Inibitori: i farmaci inibitori della Janus chinasi (JAK) agiscono inibendo l'attività delle JAK, ossia enzimi coinvolti nella regolazione delle risposte infiammatorie. Dai risultati di alcuni studi preliminari i farmaci JAK-inibitori possono ridurre significativamente i sintomi. Tuttavia, non tutti sono stati efficaci nella malattia di Crohn, ed è importante notare che l'efficacia e la sicurezza a lungo termine di questi farmaci devono ancora essere completamente valutate. Al momento, in Italia, disponiamo del tofacitinib, del filgotinib e dell’upacitinib. Di questi, solo l’upacitinib si è rivelato, finora, efficace nel trattamento della malattia di Crohn.
   Tra le “small molecules” ve ne sono altre che agiscono con meccanismi diversi dagli inibitori delle JAK kinasi. Per esempio, alcune molecole sono in grado di regolare, inibindolo, il traffico leucocitario/linfocitario. Sono i modulatori del recettore S1P (sfingosina-1-fosfato), quali l’ozanimod. Ma i dati circa l’efficacia di questa classe o di altre nel trattamento della malattia di Crohn o mancano o sono ancora scarsi.
    
3.  Le terapie basate sul microbiota intestinale, invece, sono sostanzialmente del tutto inesistenti. Va detto che, malgrado, sia estremamente cruciale il ruolo del microbiota intestinale nella patogenesi della malattia di Crohn, non esistono al momento dati confortanti circa la possibilità di rendere clinicamente efficace la relativa manipolazione mediante somministrazione di probiotici o trapianto fecale. Nella malattia di Crohn, in particolare, sono scarsi o del tutto fallimentari. Questo campo di ricerca, tuttavia, è molto affascinante e potenzialmente gravido di future innovative terapie per la malattia di Crohn.

 

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